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肠道菌群相关代谢物--短链脂肪酸生物学功能

发布时间: 2019-01-07 16:10 来源:麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

短链脂肪酸是肠道微生物重要的代谢物之一,作为信号分子对宿主的一系列活动产生影响,本期小编系统整理了肠道菌群相关代谢物——短链脂肪酸的生物学功能,供大家参考。

已有越来越多的研究针对饮食、微生物和生理学之间相互作用展开研究,本文将重点关注膳食纤维的微生物发酵产物短链脂肪酸(SCFAs)的生物学功能。SCFAs主要由乙酸盐、bingsuan盐和Ding酸盐组成,在调节宿主代谢、免疫系统和细胞增殖方面具有关键作用。SCFAs在盲肠和近端结肠中浓度最高,是结肠细胞能量来源(尤其是Ding酸盐),也可以通过门静脉转运到外周循环中作用于肝脏和外周组织。尽管外周循环中SCFAs水平较低,但它们作为信号分子参与宿主不同的生物过程。





一、微生物发酵产物:短链脂肪酸


在肠道前端,膳食纤维不被宿主消化酶进行分解代谢,而进入盲肠和结肠部位,该部位的微生物群将膳食纤维发酵代谢产生SCFAs,以乙酸盐、Bing酸盐和Ding酸盐为主。然而,当可发酵纤维供不应求时,微生物转向对生长不太有利的能量来源,如来自膳食的氨基酸、内源蛋白质或膳食脂肪。这导致微生物群发酵活性和SCFAs等产物浓度降低。蛋白发酵可以保持SCFAs池,但主要产生支链脂肪酸如异Ding酸、2-甲基Ding酸、异wusuan,源自支链氨基酸缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸,而这可能与胰岛素抵抗相关。饮食补充富含蛋白质或脂肪的膳食纤维可恢复有益微生物水平,降低有毒微生物代谢产物的水平,增加SCFAs含量。

乙酸:SCFAs主要成分,许多肠道菌群通过乙酰辅酶A(acetyl-CoA)或Wood-Ljungdahl途径代谢Bing酮酸产生。Wood-Ljungdahl途径分为两个分支:C1分支(东方分支)将CO2还原为Jia酸;CO分支(西方分支)将CO2还原成CO,CO进一步与甲基结合以产生乙酰辅酶A。Bing酸:通过琥珀酸途径将琥珀酸转化为甲基丙二酰辅酶A产生。丙烯酸与乳酸作为前体通过丙烯酸酯途径合成Bing酸,也可以通过丙二醇途径合成,该途径以脱氧己糖(如海藻糖和鼠李糖)为底物。Ding酸:两分子乙酰辅酶A缩合继而还原为丁酰辅酶A,丁酰辅酶A通过磷酸丁酰转移酶和Ding酸激酶转化为Ding酸(经典途径)。丁酰辅酶A也可以通过butyryl-CoA: acetate CoA-transferase途径转化为Ding酸。肠道中的某些微生物可以利用乳酸和乙酸合成Ding酸,这可以防止乳酸的蓄积以稳固肠道环境。宏基因组数据分析还表明,Ding酸盐可以通过赖氨酸途径从蛋白质中进行合成,进一步表明肠道微生物能够适应营养转换以维持必需代谢物如SCFAs的合成(表1和图1)。

SCFAs浓度随肠道长度而变化,盲肠和近端结肠中SCFAs浓度最高,远端结肠SCFAs浓度下降。SCFAs浓度降低的原因可能是通过Na+偶联单羧酸转运体SLC5A8和H+偶联的低亲和力单羧酸转运体SLC16A1导致重吸收增加。Ding酸盐是结肠细胞的第一选择能量来源并且是局部消耗,而其他重吸收的SCFAs被排入门静脉。Bing酸在肝脏代谢,因此在外周血中保持低浓度,而乙酸是外周循环中最丰富的SCFAs。此外,乙酸盐通过中枢稳态机制穿过血脑屏障并降低食欲。尽管外周循环Bing酸和Ding酸浓度较低,但它们通过激活激素和神经系统间接影响外周器官。





二、短链脂肪酸生物学功能


1. HDAC 抑制剂

作为中心开关作用的组蛋白乙酰化实现了促进(通过乙酰化)和抑制(通过脱乙酰化)染色质结构之间的相互转换。组蛋白乙酰化主要发生在H3、H4的N端比较保守的赖氨酸ε氨基位置上,被认为通过增加转录可及性促进基因转录。乙酰基由组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)将添加到组蛋白尾部,并由组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase,HDACs)去除。HDAC抑制剂已广泛用于癌症治疗,还有研究报道其具有抗炎或免疫抑制功能。Ding酸可作为HDAC抑制剂,Bing酸也较小程度上作为HDAC抑制剂,因此,SCFAs可能作为癌症和免疫稳态的调节剂。在SCFAs研究中,Ding酸研究最为广泛,肠腔中Ding酸浓度较高(mM)且Ding酸是结肠细胞主要能量源。Ding酸可以部分通过抑制HDACs改变多种功能基因表达调节细胞增殖、凋亡和分化从而抑制结肠直肠癌和炎症。

与结直肠癌细胞不同,当Ding酸被递送到啮齿动物健康结肠上皮时或在体外添加到非癌结肠细胞时并不会抑制细胞生长。此时Ding酸盐作为一种能量底物被称为Ding酸盐悖论(butyrate paradox),即对细胞生长既没有显著促进作用,也没有抑制作用。这可能通过以下事实加以解释:v酸盐是正常结肠细胞的优选能量底物,而癌性结肠细胞则优选葡萄糖(有氧糖酵解或Warburg效应)。癌细胞中氧化Ding酸、v酸浓度高于正常结肠细胞3倍,而癌性上皮细胞内浓度更高可以作为高效的HDAC抑制剂。因此,Ding酸盐在正常细胞中充当HAT激活剂而在癌细胞中充当HDAC抑制剂。正常结肠细胞中对Ding酸盐的消耗可以保护结肠干/祖细胞防止其暴露于高浓度Ding酸浓度中,并减轻Ding酸依赖性HDAC抑制和干细胞功能的损害。小肠干细胞中Ding酸盐诱导的HDAC抑制会促进干细胞增殖。综上,Ding酸在不同细胞和特定的环境中发挥不同的作用。

除了作为抗肿瘤药物外,SCFA介导的HDAC抑制还具有抗炎作用。Ding酸通过HDAC抑制固有层巨噬细胞促炎效应物和骨髓干细胞的树突状细胞分化,以促使免疫系统对有益共生体反应降低。SCFA还可以通过HDAC抑制调控T细胞中细胞因子表达和调节性T细胞(Tregs)的产生。效应T细胞(Th1,Th2和Th17细胞)增强了有氧糖酵解,而抑制糖酵解促进Treg细胞的生成。因此,活化T细胞的代谢转变将使其对SCFA介导的HDAC抑制产生敏感性,这可能导致通过FoxP3位点乙酰化提高FoxP3基因敏感性。有趣的是,传统意义上不被认为HDAC抑制剂的乙酸在活化T细胞中可以抑制HDAC。

综上所述,短链脂肪酸的HDAC抑制作用及其伴随的有益健康影响应该与短链脂肪酸的浓度(mM范围)、转运能力(μM范围)以及细胞能量(氧化磷酸化与糖酵解)结合起来共同研究


2. GPCRs配体

人类基因组拥有~800个GPCRs,最近在染色体19q13.1上CD22基因附近发现有四个GPCR基因簇(命名为GPR40至GPR43)。由于它们作用于游离脂肪酸而被称为游离脂肪酸受体(FFARs)。在此主要研究SCFA受体分布与SCFAs浓度及有效浓度对其同源受体的关系,探讨SCFAs信号分子的相关性(表2和图2)。

GPR43/FFAR2是Gi/o和Gq双偶联GPCR,但最近研究表明它们的功能主要由Gi/o介导。唯一例外是肠道GPR43是Gq偶联的可促进L细胞中GLP-1分泌。乙酸和Bing酸是GPR43最有效的激动剂,乙酸和Bing酸的EC50为~250-500μM。结肠腔中乙酸和Bing酸浓度范围为10-100 mM,GPR43在结肠上皮细胞中表达,因此,GPR43与配体始终是饱和的,并且SCFAs浓度的细微变化不应影响信号传导。然而,结肠具有非常厚的粘液层、连续的粘液流动和蠕动,这将导致SCFA出现浓度梯度,因此检测到的乙酸和Bing酸浓度可能处于激活上皮细胞GPR43的活性相关范围内。此外,目前尚不清楚GPR43是在细胞顶侧还是基底侧表达。在肠道外,GPR43在白色脂肪组织(WAT)中起重要作用。与其野生型对比,Gpr43-/-小鼠出现肥胖, 脂肪特异性Gpr43过度表达会导致小鼠更瘦。然而,抗生素治疗会消除这种效应说明微生物代谢在脂肪GPR43信号传导配体形成中的重要性。实际上,乙酸盐可能是一种该功能相关代谢物,因为它在WAT中通过GPR43促进抗脂肪分解活性。WAT中乙酸依赖性GPR43刺激,但不是在肌肉或肝脏,也改善了葡萄糖和脂质代谢。这些数据表明WAT中乙酸可能通过GPR43活化而具有代谢有益作用。 然而,应该指出的是,Gpr43缺乏与代谢表型改善相关,造成这种差异的原因目前尚不清楚。

与GPR43相反,GPR41/FFAR3仅与Gi偶联并且被活化能力顺序为Bing酸>Ding酸>>乙酸,Bing酸EC50约为12-274 μM(表2)。然而,物种间差异是存在的,例如,乙酸与小鼠(m)GPR43和mGPR41的能力等效。有趣的是,GPR41与微生物诱导的肥胖有关,因为常规培养的Gpr41-/-小鼠比野生型更瘦,这种差异在无菌(GF)条件下被消除。此外,微生物群以及相应的SCFA,以GPR41依赖性方式诱导肽YY(PYY)产生。 因此,越来越清楚的是,通过GPCRs的SCFA信号传导对小鼠代谢具有深远影响,但是GPR41/43信号传导在人类中的作用还需要进一步研究。

第三种GPCR,GPR109A/HCA2,在免疫环境中响应Ding酸,Ding酸盐在人体和小鼠中的EC 50分别为约0.7 mM和1.6 mM。作为菌群作用调节者相关的GPR109A在结肠和回肠中以菌群依赖性,但在外周不太可能达到生理学相关水平(5mM),因此Ding酸对GPR109A的作用可能发生在结肠部位。肠上皮细胞分泌的IL-18以及通过Ding酸刺激的GPR109A信号通路生成Tregs和产生IL-10的T细胞以激活免疫抑制机制从而保持肠内稳态。最近研究表明,高纤维饮食诱导的GPR43和GPR109A可激活NLRP3炎症小体,这对肠内稳态至关重要。



3. 短链脂肪酸与疾病

膳食纤维有利于促进体重减轻并改善血糖控制,一些研究试图确定富含SCFAs饮食对纤维发酵和改善代谢之间直接因果关系。尽管SCFAs与代谢益处、消瘦有关,SCFAs也可能是人类重要能量来源之一,但目前还不清楚SCFAs是否会对肥胖起作用,还是仅仅反映了肠道微生物群的改变。慢性炎症是结直肠癌(CRC)的公认风险因素。乙酸激活GPR43对小鼠肠道炎症有明显的保护作用,说明微生物代谢产物SCFAs在结肠炎症方面具有保护作用。SCFA受体GPR109A和GPR43在结肠癌中表达显著降低,再次强调SCFA信号保护机制。然而,肿瘤相关的菌群和代谢物在炎症和癌症中的关系依然模糊不清,如Ding酸在基因突变小鼠(ApcMin/+; Msh2-/-)中可促进肿瘤生成。因此在研究SCFAs在癌症中的作用时,需要考虑动物遗传背景、细胞能量学和环境背景(即细胞的炎症或干细胞样特征以及宿主的饮食)。呼吸系统疾病方面,高纤维饮食产生的乙酸、Bing酸分别通过调节调节性T细胞、Th2功能抑制过敏性气道疾病,如哮喘。SCFAs对循环免疫细胞的影响是否可以适用人类疾病将是另一个有趣的研究方向。神经系统疾病方面,已有研究发现Ding酸除了对肠上皮细胞存在影响外,还可以调节肠神经系统(ENS)活性。除了ENS,SCFAs还可作用于其他外周神经元。除了负责改善能量代谢的SCFA-GPR41肠-脑神经轴外,GPR41还在周围神经系统中表达,例如交感神经节、迷走神经、背根神经节和三叉神经节。SCFA激活GPR41通过去甲肾上腺Su释放诱导交感神经激活,导致能量消耗和心率增加。SCFAs对宿主大脑也产生多种影响。例如,静脉内给药时,一小部分乙酸穿过血-脑屏障被吸收并激活下丘脑神经元产生饱腹感。总之,越来越多研究表明膳食纤维在菌群作用下产生的SCFAs不仅仅只作用于肠道。它们可以作用于远端部位,例如大脑、调节通透性、诱导神经发生和宿主行为。此外,它们还可以独立于中枢神经系统而调节自主神经功能。



三、小结

微生物与膳食多糖之间的相互作用以及产生的SCFAs是重要的能量来源和信号分子。人们越来越认识到,产Ding酸盐的细菌和Ding酸盐本身对人类健康具有有益作用。目前尚不清楚这种有益作用是由Ding酸本身和/或与这些细菌产生的其他代谢物联合产生的。更应注意的是,肠道微生物群还产生许多其他类具有重要信号功能的代谢物如胆汁酸和氨基酸衍生物。发酵菌大多数是靶向作用于结肠,补充短链脂肪酸可能依赖于给药途径而发挥作用,这与微生物产生的代谢物作用方式不同。另一个重要挑战是在宿主(病理)生理中确定SCFAs的确切作用,并明确其作用机制。其难点可能在于不同组织之间SCFAs作用不同,或者在同一组织不同细胞类型中作用也不同。然而,SCFAs可能在许多器官中发挥作用,了解代谢物的时空浓度及其功能将有助于阐明微生物代谢物对宿主健康的作用机制。



参考文献

1. Makki K, Deehan EC, Walter J, et al. The Impact of Dietary Fiber on Gut Microbiota in Host Health and Disease. Cell Host Microbe. 2018,13;23(6):705-715.

2. Koh A, De V F, Kovatcheva-DatcharyP, et al. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acidsas Key Bacterial Metabolites. Cell, 2016, 165(6):1332-1345.





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