激光粒度仪测试多潘立酮原料药粒度方法学研究

发布时间： 2020-04-13 08:23 来源：丹东百特仪器有限公司

［摘要］目的：建立激光衍射法测定多潘立酮原料药粒度的方法学。方法：采用丹东百特 Bettersize 2600激光粒度分析仪，配置全自动干法 & 湿法分散系统，对多潘立酮原料药干法和湿法两种分析方式进行了系统研究；干法通过测试不同分散压力下药物颗粒的粒径，湿法则通过搅拌或者超声对结果的影响，系统考察分散能量对粒度测量结果的影响。结论：通过比对，最终确认湿法分析结果测试更高，数据相关性也更加合理。

［关键词］激光衍射法；粒度检测；多潘立酮原料药

0.前言

多潘立酮 ( Domperidone ) 作为第二代胃动力药的代表，是一种合成的苯并咪睉类衍生物，主要作用于血脑屏障外的化学受体触发区，通过阻断外周多巴胺受体，从而增强胃及十二指肠的运动，增加下食管括约肌的压力，是一种具有抗呕吐作用的多巴胺受体阻断剂，临床广泛用于胃肠胀满、食管返流、以及放化疗病人恶心呕吐的治疗。由于该药物颗粒溶解性对体内吸收影响较大 , 因此必须考察其粒度对产品质量的影响 , 如果不同批次间粒度有差异 , 可能导致溶出的不一致 , 进而可能造成体内吸收的不一致 , 对药效及安全性都有直接的影响。

虽然中国药典和美国药典对于激光衍射法测试原辅料粒度有明确的法律法规，比如仪器的架构原理、干湿法测试的具体方式、测试过程中的影响因素等，但对于一款原辅料，到底选择干法测试还是湿法测试？如何评估干湿法测试的结果？却没有给出相应的说明。本文依照美国药典及激光粒度仪国际标准 ISO13320，对多潘立酮原料药进行了系统的研究。

1. 实验

1.1 仪器

Bettersize 2600 激光粒度仪，丹东百特仪器有限公司；MS303S 电子天平，梅特勒托利多；SC 超声波清洗仪，上海声彦超声波仪器有限公司。

1.2 原料及试剂

两个多潘立酮原料药，其中 1 号为微粉化前样品（批次为 0068116-17），2 号为微粉化后样品；吐温 80 为分析纯，水为纯化水。

2. 结果与讨论

2.1 干法测定

2.1.1 干法测试方法学摸索

干法测试主要是通过压缩空气输送颗粒，利用颗粒和颗粒的碰撞、颗粒和管壁的碰撞以及气流剪切三种方式对粉体颗粒进行分散。由于药物本身是有机小分子颗粒，在较大的剪切压力以及碰撞下，有可能造成药物颗粒的“破碎”，为了保证将大的团聚颗粒分散开，同时又不将原始颗粒“打碎”，药典一般都要求，需要对不同的分散能量对于测试结果的影响进行考察（美国药典 USP429）：

在干法测试中，我们采用的方式就是在不同的分散压力下，考察压力对粒度结果的影响。我们测试的压力从 0.05Mpa 到 0.4Mpa 之间，每隔 0.05Mpa 测试一组数据，其中横坐标是所加压力，纵坐标是颗粒粒径大小，其中蓝色、橙色以及灰色曲线分别代表 D10、D50 和 D90 数据：

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较为理想的压力滴定曲线，一般随着压力增大，颗粒粒径逐渐变小，逐渐达到一个稳定平稳期，如果压力进一步增大，可能曲线会进一步向下。这一般对应着随着压力增大，大的团聚体颗粒逐渐分散，达到单分散颗粒，如果压力进一步增大，可能会把药物颗粒“打碎”。但药物有时候复杂就在这个地方，团聚体分散和单颗粒破碎并没有严格的界限，因此需要进一步诊断。通过上述压力滴定曲线，样品 0068116-17 粉碎出现了明显的“稳定平台”区域，即 0.2Mpa 至 0.35Mpa 结果处于稳定期。然而 068116-17 未粉碎样品则随着压力增大，并没有看到理想状态中的平台期，样品粒径一直持续降低，这一般是颗粒发生破碎的信号。为了进一步诊断，我们给出了该样品的图像结果（图 3）。从该图像可以看出，该样品为不规则晶体颗粒，半透明状，从样品本身状态判断，样品比较容易破碎，干法压力一旦加大，颗粒破碎风险较高。

图3.未粉碎样品的图像数据

图4.未粉碎样品在不同压力下的粒径分布曲线

为了进一步确定合适的干法分散压力，我们给出了未粉碎样品在不同分散压力下的粒度分布结果（图 4）。红色、绿色、深蓝以及浅蓝分别代表0.1、0.2、0.3以及0.4Mpa下压力的粒度分布曲线，可以看到随着分散压力的增大，样品最大粒径由 150 微米到 100 微米左右，再到最后二三十微米大小。进一步结合图像数据，可以看到，样品中还是有不少大的颗粒，粒径在 100 微米左右，而且从图像上看应该是单个大颗粒，并不是团聚状态（图 5和 6）。因此当压力加到 0.3 或者 0.4Mpa 时，其最大颗粒只有二三十微米，显然这个结果不太合理，因此判断颗粒被打碎了。结合前面微粉化后样品的压力滴定曲线平台，同时考虑到样品本身易碎性，结合图像最终选择小的压力进行测试，压力选择 0.2Mpa。

2.1.2 干法测试精密度考察

基于上述条件，在 0.2Mpa 下对样品粒度进行了精密度考察，图 7 和 8 分别为未粉碎颗粒和粉碎颗粒的粒度分布和精度数据。可以看出，两个样品的精密度都还是不错，D50 数据波动均小于 2.1%，D10/90 数据波动相对标准偏差也都在 3.5% 以下，远远高于美国药典和中国药典相关要求，说明干法测试精度还是比较可靠。

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2.2 湿法测定

2.1.1 湿法测试方法学摸索

由于多潘立酮不溶于水，因此采用表面活性剂润湿，然后在水中搅拌超声分散的方式进行测试。由于该颗粒易碎，因此样品分散能量要低，同时为了考察分散能量对样品颗粒的影响，我们对搅拌和超声两种方式进行了考察（图9 和 10）。

可以看出，单纯搅拌的方式颗粒粒径结果不稳定，但采用低强度超声分散后的效果大大改善，同时超声对粒度分布影响很小，主要影响大颗粒拖尾部分的结果，结合湿法分散的特点，可以判断药物颗粒还是有一定粘附，直接搅拌分散稳定性还是不够，低强度超声后样品重复性大幅度提升，因此后续湿法测试均采用低强度超声的方式。

2.2.2 湿法测试精密度考察

基于上述条件，我们在低能量超声的条件下对样品粒度进行了精密度考察，图 11 和 12分别为未粉碎颗粒和粉碎颗粒的湿法粒度分布和精度数据。可以看出，相对于干法分散，湿法测试的结果精密大幅度提升，其 D50/90 的测试相对标注偏差只有 0.7% 以下，D10 也都在2.6% 以下，说明湿法测试结果可靠性更高。

2.3 干湿法测试结果比对

首先从测试精密度上来说，湿法测试明显要好于干法，这主要是由于干法测试样品颗粒一次性过样品池，而湿法是循环反复通过测试区域，采样频率更高。其次从数据相对合理性来说，图 13 和 14 分别是干湿法条件下粉碎前后粒度分布比对。湿法条件下，相对于未粉碎样品，粉碎后粒度分布峰整体向小颗粒方向移动，表现在D10/50/90整体变小，只是幅度不同。但在干法条件下，粉碎前后大颗粒上有较大变化，但小颗粒几乎没有变化。

3. 结论

从整体来看，多潘立酮原料药干湿法都可以获得较高的测试精密度，但由于其属于易碎的颗粒，因此在测试时这一点必须考量，尤其是干法测试，需要足够的数据支持；相比较干法结果，湿法结果的重复性和精密度明显要高一个量级，同时数据的相关性和合理性更好，对多潘立酮原料药，湿法分散是一个相对合理的方案。

本文作者：丹东百特实验室刘诗玘、李美、李雪冰

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