GCMS_药物_顶空气相色谱-质谱法检测缬沙坦中基因毒性杂质亚硝胺

缬沙坦（Valsartan），属于沙坦类药品，是一款血管紧张素II 受体拮抗剂抗高血压类药物，该药物通过扩张血管从而降低血 压，是多年来高血压治疗领域的主流产品，也是全球市场上最 大一类抗高血压药物。2018年7月份华海制药报告其生产的缬 沙坦中检测出未知杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）。随后欧洲 药品管理局（EMA）和美国药监局（USFDA）称NDMA可能致 癌，并对缬沙坦产品启动审查和召回程序。2018年9月13日， 美国食品药品监督管理局（FDA）向公众发布了关于正在进行 的缬沙坦原料药杂质的最新调查结果，在三批某制药公司召回 的缬沙坦药品中还存在意外的杂质N -亚硝基二乙胺(NDEA)。 NDMA和NDEA均属于亚硝胺类化合物，被国际癌症研究机构 2A类致癌物（对人类很可能有致癌性）。在ICH针对基因毒性 杂质检测的通则M7中，这两种化合物都属于第一种（已知的、 具有基因毒性（突变性）和致癌性的物质），需控制不高于化 合物可接受限度(AI) 。根据FDA和EMA的规定，药品和原料药中 NDMA和NDEA的限值分别为0.3 ppm和0.08 ppm，远远低于常 见基因毒性杂质的毒理学阈值TTC（1.5 ppm）。因此这两种亚 硝胺的检测，对于仪器灵敏度提出了更高的挑战。