微电极在新型肿瘤饥饿疗法研究方面的应用

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Magnesium silicide nanoparticles as a deoxygenation agent for cancer starvation therapy

开创性提出了无机耗氧剂用于肿瘤饥饿疗法的新思路，为传统的肿瘤饥饿疗法注入了新活力，所应用的微电极系统的微电极尖端为微米级，能够轻易的穿刺入动物的组织内。从而实现了对于实验老鼠体内肿瘤组织的氧气浓度的实时监测，从而为进一步了解耗氧剂在肿瘤组织内发挥的作用，同时为研究人员的“肿瘤饥饿疗法”机理的提出提供了重要可信的测试数据。

方案详情：

国际著名学术期刊《自然-纳米技术》（Nature Nanotechnology）近日在线发表了中科院上海硅酸盐研究所施剑林研究员课题组与华东师范大学化学与分子工程学院、上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室步文博教授研究团队的研究论文“Magnesium silicide nanoparticles as a deoxygenation agent for cancer starvation therapy”（Nature Nanotechnology, 2017,12 (4) :378-387）。

　　该研究从采用自蔓延燃烧方法合成新型Mg2Si纳米颗粒出发，揭示了肿瘤微环境可以特异性激活Mg2Si纳米颗粒的耗氧功能和分解产物堵塞肿瘤血管的新现象，开创性提出了无机耗氧剂用于肿瘤饥饿疗法的新思路，为传统的肿瘤饥饿疗法注入了新活力。

    众所周知，肿瘤在人体内生长过程中，需要形成自身的血管网络用于提供肿瘤组织生长必需的氧气分子和营养成分，因此“血管”就是肿瘤的“命门”；通过破坏或阻塞肿瘤的血管，就能切断对肿瘤组织的血供，肿瘤必然死亡，这就是哈佛大学佛克曼教授于1971年首次提出的切断肿瘤血管、饿死癌细胞的“肿瘤饥饿疗法”。

　　然而遗憾的是，由于“肿瘤饥饿疗法”对无机材料的苛刻要求（如满足肿瘤组织的特异性、耗氧能力强、阻塞血管持久性，可注射性、良好的生物相容性等要求），目前无机材料用于肿瘤饥饿疗法还无法实现。

最近，中科院上海硅酸盐研究所施剑林研究员与华东师范大学化学与分子工程学院步文博教授研究团队合作，采用改进的自蔓延燃烧法，成功制备了单分散、直径约100nm的硅化镁 (Mg2Si) 纳米耗氧剂，经聚乙烯吡咯烷酮（PVP）表面改性后形成稳定的溶胶，赋予其良好的可注射性。

图1、肿瘤饥饿疗法示意图

实验结果显示，该新型耗氧剂在肿瘤组织弱酸性微环境下被特异性激活，利用中间产物硅烷（SiH4）快速高效、持久消耗肿瘤组织及血管中的溶解氧和血红蛋白结合氧，导致肿瘤病灶区极度缺氧；更重要的是，耗氧剂的分解产物SiO2在肿瘤组织血管中原位自聚集形成微米级絮状物，高效率阻塞肿瘤血管，切断肿瘤周围的氧分子和营养成分通过肿瘤血管系统的供给，同时也切断了肿瘤侵袭、转移的血管途径，致使癌细胞发生明显的纤维化、凋亡和坏死，达到“饿死肿瘤”的治疗效果；值得一提的是，该策略采用的制备工艺可以批量化、低成本制备硅化镁耗氧剂，并仅能在肿瘤病灶区特异性激活其耗氧功能，正常组织和器官中无法激活其耗氧功能（各组织及器官内的氧浓度采用unisense氧微电极实时原位测试），该类不含有重金属离子的新型耗氧剂，不但自身具有良好的生物相容性，其分解产物（Mg2+和SiO2）同样也无毒无害，并最终被安全地代谢出体外，克服了医用无机材料难降解、活体内滞留易导致生物毒性的医学难题。该工作为批量化制备新型功能纳米材料提供了新的方法，同时为“肿瘤饥饿疗法”提供了新的思路。

图2实验老鼠活体组织的氧浓度测试

实验研究过程中采用Unisense氧微电极OX-25原位的测试老鼠静脉血液以及老鼠肿瘤组织中的氧气浓度（图2所示），其中老鼠体内的各个器官肿瘤组织氧气浓度是通过使用氧微电极穿刺测试获到的，由于该类型的电极的端口为微米级，能够轻易的穿刺入动物的组织内。从而实现了对于实验老鼠体内肿瘤组织的氧气浓度的实时监测（图3所示），从而为进一步了解耗氧剂在肿瘤组织内发挥的作用，同时为研究人员的“肿瘤饥饿疗法”机理的提出提供了可信的测试数据。

图（3）、老鼠各器官组织中的氧分压值

　该研究工作以Article的形式在线发表于Nature Nanotechnology，并在最热门论文中排序第二。该工作一经发表即受到国际学术界的广泛关注，国际学术期刊《Cell》子刊《Chem》、美国化学会Chemical & Engineering News和世界科技研究新闻资讯网等多个国际权威学术期刊/新闻媒体对该研究成果进行了专题报道和亮点评述。研究工作得到了国家自然科学基金委和上海市科委学术带头人计划的支持。