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OPTON微观世界|病毒-亦敌亦友

发布时间: 2021-01-11 09:36 来源:北京欧波同光学技术有限公司


     截止目前,新型冠状病毒已经冠肺炎已经引起全世界超8800万冠肺炎确诊病例,此次新冠肺炎疾病平均死亡率约2%左右,造成了数万名患者死亡,营造成了全球的经济形势下行。其实在人类历史上,有多种病毒会引起的疾病大流行,造成的伤亡远远大于此次新冠肺炎。


天花病毒(Smallpox virus)


     该病毒会引发烈性传染病天花,感染天花病毒的患者在痊愈后脸上会留有麻子,“天花”由此得名。天花是人类历史上发病率最高、死亡者最多的传染病。在16-18世纪,每年死于天花的人数,欧洲约为50万人,亚洲约为80万人,而整个18世纪欧洲人死于天花的总数,则约在1.5亿人以上。19世纪至20世纪初,天花依然横行无忌;这种状况一直持续到20世纪下半叶。
     登革热病毒,该病毒通过蚊子叮咬进行传播,可引发急性传染病登革热。这种疾病最初发生在热带地区,通常大多是发生在这些地区的雨季,这种环境下极易滋生大量携带病毒的蚊子。传染病的爆发规模越来越大,情况越来越严重,其中登革热出血热的比例也越来越大。全球每年发生5000万~1亿个登革热病例,有24.5亿人受到感染的威胁。登革热影响所有年龄的人,但是大部分的登革热却发生在年龄15岁以下的儿童。

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马尔堡病毒


      该病毒最早在1967年发现于德国马尔堡,引发的传染病称为马尔堡出血热。该病毒可以通过体液(血液、排泄物、唾液、呕吐物等)传播。病患者病状为发高烧,腹泻、呕吐,身体各孔穴严重出血。通常病发后一周死亡。病发死亡率为25%至100%。对于这种具高度传染能力,而同时致命的疾病,目前没有任何疫苗或医治的方法。

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埃博拉病毒


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     该病毒可引发急性传染病埃博拉出血热,可通过身体接触传染,是现存的毒性最大的病毒,导致患者病死率高达50%~90%。目前还还没有有效抵御这种病毒的疫苗和药物。它以极其恐怖的传播方式和速度像幽灵一样在非洲游荡,从1976年至2012年爆发了23次。2014年7月,埃博拉病毒再次在非洲大爆发,其感染和死亡人数已经超过以往任何一次,并且还在继续蔓延,并无被控制的迹象。

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甲型流感病毒


    流感病毒分为三个型别,即甲型、乙型和丙型。其中甲型流感病毒是我们已经较为熟悉的一种,也是最危险的一种。历史上最骇人的一场流感发生于1918年,这场场全球性流感夺走了5000万条生命,其罪魁祸首就是名为H1N1的甲型流感病毒。令人闻之色变的禽流感也是一种甲型流感,近年来流行的H5N1、H7N9都是对人类危害较大的禽流感。甲型流感的可怕之处在于它可以通过短时间内的基因重组而演化出新的病株,每重组一次毒性增强、传染性增大,且能导致原有的治疗方法失效。患者感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等,多数伴有严重的肺炎,严重者心、肾等多种脏器衰竭导致死亡,病死率很高。


SARS冠状病毒


     该病毒可引发重症急性呼吸综合征,即我们熟知的SARS。据世界卫生组织公布的信息,SARS患者的平均死亡率为9.6%左右,最高可能达到14%~15%。该病于2002年在中国广东顺德首发,并扩散至东南亚乃至全球,直至2003年中期疫情才被逐渐消灭。该病为呼吸道传染性疾病,主要传播方式为近距离飞沫传播或接触患者呼吸道分泌物。 
病毒与其他生物不同,病毒没有细胞结构,只能在宿主细胞内繁殖,病毒可以引起人类、动植物、昆虫的多种疾病。可见,病毒作为很多疾病的罪魁祸首,给人类带来了很多的灾难。
     但是病毒也是有分类的,并不是所有的病毒都会感染人类。并且由于病毒在细胞内繁殖速度快,数量巨大,结构简单等特点,也为人类的生物技术带来了天然的载体。由于一般病毒的尺寸很小,只有几十到一百纳米,所以常规只能用透射电子显微镜才可以观察到,但是随着现代电镜技术的发展,扫描电镜也可以对其进行观察。


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下图是场发射扫描电镜STEM模式下拍摄的噬菌体病毒的照片。



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未经染色处理的T4-Phage噬菌体,使用STEM探测器获取高衬度图像(左),噬菌体的结构示意图



     这是基于这种噬菌体病毒而发展起来的称为“噬菌体展示”的技术给人类制药带来了巨大的飞跃。这让能感染细菌的病毒可以用来进化新的蛋白质。噬菌体技术可产生抗体,用以中和毒素,对抗自身免疫性疾病以及治疗转移性癌症。
   “噬菌体展示”技术的基本原理就是将编码多肽的外源DNA片段与噬菌体表面蛋白的编码基因融合后,以融合蛋白的形式呈现在噬菌体的表面。被展示的多肽或蛋白可保持相对的空间结构和生物活性并暴露于噬菌体表面。导入各种各样外源基因的一群噬菌体,就构成了一个呈现各种各样外源肽的展示库。当用一个蛋白质去筛查一个噬菌体展示库时,具体的操作过程其实是用这个蛋白质与该库中的全部噬菌体同时进行反应,以测试蛋白质与噬菌体的结合能力。所用的蛋白质会选择性地同(暴露于特定噬菌体表面的)某个外源肽相结合,从而分离出展示库里的某个特定的噬菌体。


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噬菌体展示技术示意图


     噬菌体展示技术构建抗体库省去细胞融合步骤,避免了因杂交瘤不稳定而反复亚克隆的繁琐程序,极大的提高库容量,从杂交瘤的几千个克隆升至106个。噬菌体展示技术可以直接得到抗体基因,便于进一步构建各种基因工程抗体,还可用于一些难于制备的抗体,如弱免疫原、毒性抗原等,以及人源化抗体。由于噬菌体展示技术周期短,在细菌中增值,因此适用于抗体的大规模工业化生产。噬菌体抗体库的巨大优势,让其在后基因组时代具有多种应用。该项技术也获得了2018年诺贝尔化学奖的殊荣。
     人们已经使用此种噬菌体展示的方法,对抗体进行定向进化,从而获得新的药物。第一个用这种方法获得的药物阿达木单抗(adalimumab),于2002年获批并用于类风湿性关节炎,牛皮癣和炎性肠道疾病,,阿达木成为销售额最高的生物药“药王”,仅2017年销售额就达到184.3亿美元。

    
由此可见,病毒并不是仅仅是人类的敌人,只要我们了解了其基因表达的特点,将所需的蛋白质进行直接表达,也可以是人类的生产工具,让其为人类工作。



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