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PFT: PM2.5暴露诱发小鼠胰岛素抵抗和肝脏脂质代谢紊乱的性别差异

发布时间: 2020-04-23 15:36 来源:常州中科脂典生物技术有限责任公司

PM2.5暴露诱发小鼠胰岛素抵抗和肝脏脂质代谢紊乱的性别差异

—PM2.5暴露抑制"下丘脑-垂体-肾上腺"(HPA)轴和引起性别依赖性的代谢功能障碍


最近的研究显示,空气污染与糖尿病风险之间存在关联,包括全身胰岛素抵抗(IR),脂质蓄积和葡萄糖代谢功能障碍。肝脏是重要的代谢靶器官,研究其对PM2.5(直径≤2.5μm颗粒)的反应过程及发病机制可能有助于阐明这种代谢紊乱的机制。然而,对肝脏中PM2.5介导的代谢紊乱的分子机制和特异性脂质代谢信号传导途径知之甚少。此外,越来越多的证据表明,性别是影响糖尿病发病的重要因素。而迄今为止,尚无动物研究来确定空气污染等环境因素影响代谢综合征发病的性别差异及其潜在机制。


脂质是基本细胞功能所必需的基本代谢产物,能提供细胞的整体代谢状态信息。脂质组学是一种量化单个脂质种类和种类变化的方法,它提供了潜在脂质生物标志物等宝贵的信息,使我们能够研究细胞对刺激的代谢差异。脂质代谢物已被证明与代谢疾病,心血管疾病,神经退行性疾病和呼吸道疾病以及癌症密切相关。因此,阐明脂质组对PM2.5的反应对理解空气污染的分子基础和这些疾病的发展具有重要意义。然而,关于环境中PM2.5暴露对肝脏脂质代谢的了解还很少。
2020年4月,浙江中医药大学、中国科学院遗传与发育生物学研究所、美国韦恩州立大学、美国纽约大学、美国俄亥俄州立大学的相关研究人员在著名毒理学期刊《Particle and Fibre Toxicology》(5年影响因子:8.40)上发表了题为“PM2.5暴露诱发小鼠胰岛素抵抗和肝脏脂质代谢紊乱的性别差异”的研究论文,评估了对PM2.5暴露作出反应的性别差异,阐述了PM2.5调节肝脏脂质代谢的潜在机制。



研究人员首先对PM2.5浓度和成分进行了评估(图1)。通过全身暴露系统,将雄性和雌性C57BL / 6小鼠随机分配到环境PM2.5或过滤空气中24周。结果发现,PM2.5可诱导全身胰岛素敏感性失调,但未改变葡萄糖耐量反应。此外,还观察到PM2.5相关的胰岛素敏感性降低的性别依赖性,雌性小鼠更易受到影响(图2)。

图1. 研究地点的PM2.5浓度

图2. PM2.5暴露对C57BL / 6小鼠体重和葡萄糖稳态的影响

为了更全面地了解PM2.5对器官代谢的影响,研究人员使用油红O染色检查了肝脂质沉积。发现暴露于PM2.5的小鼠在雌性小鼠中显示出更多的胞浆内脂质,但未观察到PM2.5对肝脏质量的影响(图3)。接下来,研究人员对从暴露于过滤空气和PM2.5的小鼠收集的肝脏样品进行了高覆盖率定量脂质组学分析。共定量了来自24个亚类的421种脂质。研究结果表明,PM2.5诱导小鼠肝脏脂质沉积,雌性小鼠更为敏感(图3)。

图3. PM2.5暴露对肝脏中性脂质的影响



接下来,研究人员检查了游离脂肪酸(FFA)的水平,以确认雌性小鼠中PM2.5诱导的脂质代谢失调。研究结果表明,暴露于PM2.5的雌性小鼠FFA水平升高(图4)。为了研究脂肪酸在肝脏中的保留机制,研究人员检测了脂肪酸输出、脂肪酸摄取和TAG水解的分子。结果表明,PM2.5暴露增强了雌性小鼠肝脏中TAG的水解和ApoB的产生(图4)。




图4. PM2.5暴露对肝脏FFA谱和相关信号的影响


缩醛磷脂是甘油磷脂的亚类,其包含乙烯基醚,并通过充当细胞质膜的成分在细胞功能中发挥多种作用。对肝脏缩醛磷脂的研究显示,暴露于PM2.5的小鼠肝脏中的缩醛磷脂会增加(图5)。进一步探究增加缩醛磷脂水平的潜在原因,发现暴露于PM2.5的雌性小鼠肝脏中过氧化物酶体增殖物激活的受体α(PPARα)和过氧化物酶体增殖物激活的受体γ共激活因子1 beta(PGC1β)的表达明显增加,而雄性小鼠对PM2.5暴露的响应未见显著差异。与PPARα和PGC1β的变化一致,暴露于PM2.5的雌性小鼠中肉碱棕榈酰转移酶-1(Cpt1α)和酰基辅酶A氧化酶1(Acox1)在mRNA水平和蛋白质水平表达均增加,而雄性小鼠仅Cpt1α的mRNA水平升高(图5)。


图5. PM2.5暴露对肝脏血浆缩醛磷脂水平和相关信号的影响

最后,为了探索PM2.5引起的代谢功能障碍和雌性易感性的机制,研究人员探讨了血浆激素与PM2.5暴露的关系。发现暴露于PM2.5会抑制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴并降低糖皮质激素水平(图6),这可能是PM2.5引起代谢功能障碍的原因。

图6. PM2.5暴露对HPA轴分子的影响


综上所述,这是首次在暴露于真实环境浓度PM2.5后,探讨胰岛素敏感性和肝脏脂质积聚性别差异的动物研究。本研究提示PM2.5暴露引起HPA轴和脂质代谢产物发生显著变化,揭示了代谢毒性作用的性别差异。进一步研究PM2.5损害作用性别差异的病理生理学机制,将有助于提高对性别特异性危险因素的认识,为PM2.5暴露毒性作用易感人群的个体防护提供依据。

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