Gut: 肠道球菌产生的肉豆蔻油酸通过激活棕色脂肪组织抑制肥胖

肥胖已成为全球流行病。它会导致各种疾病的风险增加，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病和某些类型的癌症。肥胖是由于摄入的能量比消耗的能量多，导致白色脂肪组织(WAT)以甘油三酯的形式储存过多的能量。目前的减肥策略主要是限制能量的摄取和吸收。然而，肥胖还远远没有得到令人满意的解决。先前的研究表明，棕色脂肪组织(BAT)有助于控制体重、促进健康，并具有抗肥胖作用。因此，增加BAT活性可能成为防治肥胖及其相关疾病的一种新颖有效的治疗手段。肠道菌群是肥胖患者获取和储存能量的重要环境因子，对宿主产生影响。已有研究表明，利用益生菌调节肠道菌群可以改善宿主代谢，减少肥胖及相关代谢性疾病。

传统中药通常是口服的，在治疗各种疾病方面得到了广泛的应用，其历史可以追溯到几千年前。人参是一种广泛应用的传统药物或功能性食品。人参皂苷是人参的主要活性成分，具有多种生物功能，包括对肥胖及与肥胖相关的疾病的作用。此外，一项研究表明，长期服用人参提取物可以改变肠道菌群的组成。因此，需要进一步的研究来更好的理解人参与肠道菌群和次生代谢物与肥胖之间复杂的相互作用。

2019年11月，中科院动物研究所、延边大学、中科院遗传与发育生物学研究所、郑州大学等相关研究人员在《Gut》上发表了题为“肠道球菌产生的肉豆蔻油酸通过激活棕色脂肪组织减少肥胖”的研究论文，阐明了人参通过肠道菌群和次生代谢抑制肥胖的相关机制。

研究人员首先评估了肠道菌群和BAT介导的人参提取物（GE）的抗肥胖作用的可能性。结果表明GE通过激活BAT来增加全身能量代谢减少肥胖，而不改变能量摄入或身体活动（图1）。随后，研究人员通过16S rRNA基因扩增子测序检测粪便样本的细菌群落多样性。结果表明，在GE处理下，肠道菌群的组成发生了显著变化，粪肠球菌得到了极大的富集(图2)。

图1. 人参提取物(GE)能提高db/db小鼠的全身能量代谢和BAT活性。

图2. 人参提取物(GE)改变db/db小鼠体内的微生物群组成。

为了探讨粪肠球菌在肥胖中的作用，研究人员以高脂饮食(HFD)喂养的小鼠为模型。结果有力地表明粪肠球菌通过激活BAT和米色脂肪形成而增加能量消耗，减少脂肪（图3）。

图3. E. faecalis (EF)增加HFD喂养小鼠的全身能量代谢和BAT活性。

粪肠球菌影响宿主能量代谢的潜在机制可能是通过肠道微生物发酵过程中产生的次级代谢产物。通过对血清样本中的短链脂肪酸及长链脂肪酸（LCFAs）分析发现，GE诱导肠道细菌粪肠球菌产生肉豆蔻油酸 (MA)，MA通过增加BAT活性和米色脂肪的形成来抑制肥胖（图4）。

图4. 肉豆蔻油酸（MA）可减少肥胖。

酰基-辅酶A硫酯酶(ACOT)是一个大家族的酶，催化羰基和硫原子之间的硫酯键水解，产生脂肪酸和CoA。为了阐明粪肠球菌如何参与MA的产生，研究人员利用Crispr-dCas9技术成功建立了ACOT基因敲除(KD)和WT粪肠球菌菌株。对LCFAs进行非靶向代谢组学分析显示，CRISPR-dCas9敲除ACOT基因的KD显著降低了MA的产量。表明了ACOT基因具有MA生物合成的潜力。此外，外源性处理的KD粪肠球菌不能复制野生型粪肠球菌的有益效果，野生型粪肠球菌的有益作用是通过增加循环中的MA水平来实现的。

图5. 粪肠球菌的酰基-辅酶A硫酯酶(ACOT)是参与MA合成的关键酶。

该项研究整合了肠道微生物组、血清代谢组和BAT的数据，证明了GE–E. faecalis–LCFA (特别是MA)轴通过增加BAT的活动和米色脂肪的形成来减少肥胖。此外，研究人员还观察到粪肠球菌通过ACOT基因促进MA的产生。作为一种LCFA，由粪肠球菌产生的MA具有治疗代谢综合征(如肥胖)的巨大潜力。