项目文章 | IF=11.492！首个基于中国汉族人群的冠心病mGWAS研究

今年年初，广东省人民医院钟诗龙教授团队的研究成果刊登在 “Clinical and Translational Medicine” 期刊上，这项研究在中国汉族人群冠心病（Coronary Heart Disease，CAD）队列中进行了基于代谢组的全基因组关联研究 (mGWAS)，这也是汉族CAD人群的第一个大规模mGWAS研究。鉴定了7个新的代谢物数量性状基因位点（mQTLs）并揭示了这些mQTLs可能的临床意义。迈维代谢提供了血浆广靶代谢组的检测。

● 期刊：Clinical and Translational Medicine

● IF：11.492

● 发表时间：2021.01

一、研究背景

冠心病（Coronary Heart Disease，CAD） 是全球最常见的心血管疾病类型，发病率和死亡率都很高。遗传变异可以解释大约 10.6% 的 CAD 遗传性，同时，CAD又与人体代谢密切相关。基于代谢组的全基因组关联研究 (mGWAS)是发现重要的与代谢有关的mQTL的一种有效方法，它可以深入了解基因和代谢物之间的生物学联系和分子机制。迄今为止，已经发现了数百个mQTL，然而，大多数 mGWAS 都是在欧洲人群中进行的，在中国人群中进行的研究数量有限。

二、研究设计

这项工作一共涉及来自三个临床中心的 1551 名 CAD 患者。发现集为广东省人民医院的1028名CAD患者，随访五年；验证集是来自三个中心的523名CAD患者（广东省人民医院、湘雅医院、中山大学附属第一医院），随访两年。使用广泛靶向的代谢组学的方法检测分析血浆样本中的代谢物，并从血细胞中收集 DNA 进行基因分型。主要研究设计如图所示。

三、研究结果

1.初步分析确定了13个代谢物-数量性状基因位点（mQTL）
最初的关联分析中，一共有300多万个SNP位点与两个独立队列中的 161 种代谢物和 12280种代谢物比率相关。将前10个主成分、性别、年龄、AST浓度、降血压药物、估算肾小球滤过率 (eGFR) 和糖尿病作为协变量，经过异质性检验、P 增益和连锁不平衡 (LD) 分析筛选后，这些关联下降到109个（包括 13 个代谢物和 96 个代谢物比率），与13个基因位点相关，如图2所示。曼哈顿图如图3所示。

2.单样本MR方法发现 IPA与 MACE 风险相关

为了探索这些与mQTL 相关的代谢物是否影响心血管终点事件的发生，作者们使用孟德尔随机化 (MR) 方法来解释它们之间的因果关系。首先，通过 Cox 回归模型探讨发现集中mQTL相关代谢物与死亡和主要不良心血管事件（MACE）之间的关联。在调整了性别、年龄、eGFR、AST、高血压、糖尿病、心血管家族病史、吸烟史等协变量之后，初步观察到 IPA（3-吲哚丙酸）可能会降低 MACE 的风险。然后使用两种 MR 方法（单样本MR、双样本MR）来探索它们的因果关系。在单样本 MR分析中发现 IPA 与 MACE 风险相关（HR [95%CI]，0.70 [0.55–0.89]）。遗憾的是，在双样本 MR 分析中没有发现有力的证据。

四、研究结论

✦ 这项研究代表了中国CAD人群的第一次大规模mGWAS研究。

✦ 确定了7个可能是中国 CAD 人群独有的新位点。

✦ 单样本 MR 方法发现 IPA 与 CAD 患者的 MACE 风险相关。

✦未来可能会通过更大的样本量深入了解 IPA 和 MACE 之间的关系，需要开展进一步的工作来揭示 IPA 在该疾病发病机制中的作用。

五、科研延伸

Q:为什么要做mGWAS？

A:全基因组关联研究(GWAS)已经确定了许多复杂疾病的风险位点，但效应大小通常很小，因为基因变异并不一定会引起 mRNA 或蛋白水平的改变，也就有可能不会影响表型或其他生物学过程。单个组学的数据往往缺乏关于潜在生物学过程的信息，只利用基因组关联分析的数据很难解释变异所产生的复杂性状。

将全基因组关联研究（GWAS）与代谢组学相结合，即所谓mGWAS研究。可以综合分析研究基因型依赖的代谢表型。这种研究方法增进了我们对人类代谢个体的遗传基础的认识，并为生物医学和药物研究提供许多新的假设。