新冠小分子药物赛道火热，如何加速上市过审成为关键

2月11日，国家药监局批准辉瑞新冠口服药paxlovid进口注册，成为中国首款获批的新冠口服药。3月11日，辉瑞公司确认中国医药负责paxlovid在中国大陆市场的商业运营。 

至此，国内小分子新冠药物研发进入“生死竞速”时刻。

什么是小分子药物？

一般来说，原料药物指用于制剂制备的活性物质，包括中药、化学药、生物制品原料药物。而小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物。

在常用药物中，小分子药物的数量可占总量的98%。如生活中常见的镇痛、解热、消炎药——阿司匹林，是世界医药史上三大经典药物之一。

图1：阿司匹林化学结构式

新冠小分子药物为何应运而生？

因其独特的作用机制，小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程中，表面结构蛋白很容易发生结构的改变，但是胞内过程相对保守，不易发生突变，因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。因此，小分子化药是新冠治疗的又一选择。

大部分小分子药物可以做成口服剂型。一是因为相对于需要静脉输液的中和抗体，具有便利性优势，尤其是无需住院的轻中症患者，可以在确诊后自己口服药物，不会对医疗资源（如医院床位资源、医护人员资源等）造成额外负担。二是产能优势，小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相对简单，生产线和产能提升相对容易，能满足更多患者的需求。另外，整个治疗过程的费用更少。

而针对新冠轻中症非住院患者，目前已有3 款小分子药物获批上市，分别是辉瑞的口服药 Paxlovid，默沙东的口服药 Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德西韦注射液。目前在研药物中，进展较快的包括开拓药业的口服药普克鲁胺，真实生物的口服药阿兹夫定，君实生物的口服药 VV116，以及日本盐野义的口服药 S-217622。国内进入临床阶段的还有先声药业的口服药 SIM0417，更多小分子口服药处于临床前阶段。

图2：辉瑞的新冠特效药Paxlovid

国内外各个知名药企都在加速研发和上市新冠小分子特效药，而这些药物在获得FDA/CFDA批准批准上市前及上市后，每批次都要经过一系列QC检查，其中溶出度检查至关重要！

溶出度检查

 问：《中国药典》规定了哪些药物制剂需要进行溶出度检查（通则0931）？

 答：    片剂：口腔贴片、分散片、缓释片、控释片、肠溶片、口崩片等应进行溶出度或释放度检查；

              胶囊剂：缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等应进行溶出度或释放度检查；

              除此之外，部分颗粒剂和透皮贴剂也要进行溶出度或释放度检查；

              毋庸置疑，作为口服剂型的新冠小分子药物，也要做符合《中国药典》的溶出度检查。

 问： 什么是溶出度？

 答： 指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件（溶出介质、温度、转速）下溶出的速率和程度。

           在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。

图3：溶出曲线

 问： 溶出度检查方法有哪些？

 答： 针对不同的药物剂型，都有特定的检查方法，如下：

           第一法——篮法

           第二法——桨法

           第三法——小杯法

           第四法——桨碟法

           第五法——转筒法

           第六法——流池法

           第七法——往复筒法

篮法和桨法适合普通制剂、缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂等大部分药物制剂；小杯法适合特定制剂；桨碟法、转筒法适合透皮贴剂；流池法和往复筒法适合难溶制剂。

溶出度仪为小分子药物质检把关

图4：PTWS 1420 14杯位溶出度仪

Pharma Test溶出度仪优势

1）根据取样方式，分为手动、半自动和全自动，多种取样方式可选，适合不同类型的操作习惯；

2）根据溶出杯数量，分为6杯位、7杯位、8杯位、12杯位和14杯位，满足大部分用户的使用要求；

3）完全符合USP<711/724>和EP<2.9.3/4>，以及中国药典的要求；

4）Monoshaft™设计，在更换USP1、2、5、6法装置时，无需重新定高度，见图6；

5）EPE自动取样器在取样点自动进入溶媒中并自动定位取样位点，取样结束后自动回位等待下一次取样；

6）ITM可实时监测每个杯位温度，TMA可自动投药；

7）1500W快速水浴升温功能，水浴槽可以简单的进行拆除和清洗，水浴扩散器可保证温度的均一性；

8）具有方法管理和用户管理功能，可进行三级管理，SD卡自动储存无限种方法。

图5：Monoshaft™设计