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2020版药典丨药品残留溶剂分析标准修订汇总及解决方案

发布时间: 2021-01-13 10:27 来源:岛津企业管理(中国)有限公司/岛津(香港)有限公司

 

药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。在原料药合成工艺中,选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质,如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。下图为阿莫西林合成路线,使用了三乙胺((C2H5)3N)。

 

阿莫西林合成路线图

当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时,就会对人体或环境产生危害,应尽可能除去所有残留溶剂,以符合制剂质量标准、生产质量管理规范(GMP)或其他质量要求。

《中国药典》2020年版《0861残留溶剂测定法》通则主要根据ICH《IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS  Q3C(R7)》制定,药品中残留溶剂根据安全性主要分为4类,共涉及70种溶剂。

01检测项目及限量值增修订变化

● 异丙基苯从第三类溶剂(限度0.5%)修改为第二类溶剂(限度为0.007%)

● 甲基异丁基酮从第三类溶剂(限度0.5%)修改为第二类溶剂(限度为0.45%)

● 增加三乙胺(齐多夫定、拉米夫定等需要检测)为第三类溶剂,限度为0.5%

● “四氢噻吩”修改为“环丁砜”,限度仍为0.016%

02 ICH Q3C(R8)征求稿

2020年4月29日国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)在官网上发布了“关于公开征求ICH《Q3C(R8):杂质:残留溶剂的指导原则》指导原则草案意见的通知”。本次征求稿增加了3种溶剂限量要求,具体变化如下:


03产品标准执行变化

2020版药典二部化药共有249个品种标准在【检查】部分收载“残留溶剂”项目,相比2015版药典,42个品种新增订【残留溶剂】项目。经统计汇总,2020版药典化药二部234个品种标准【残留溶剂】项目说明了具体的检测方法(需要检测溶剂种类、对照、供试品溶液制备、色谱条件、系统适用性要求),“二甲磺酸阿米三星”、“乌苯美司”、“双环醇”等15个品种标准【残留溶剂】并没有说明具体检测方法,仅提到引用0861通则,其中12个是2020版药典新增品种。

 

 

01分析仪器及附件

 

 


02常用色谱柱选型方案



01 GC结合HS-20顶空进样器测定药品中18种溶剂残留

 

18种溶剂标准溶液色谱图

使用纯水配制溶剂残留混合标准系列溶液,每1mL含各种溶剂浓度分别为0.1、0.5、1.0、2.0、5.0µg,制作标准曲线,线性良好。根据0.1μg/mL标准溶液数据,计算方法检出限(3倍噪声计算)。各组分检出限见下表,检出限均达到通则限度1/30以下,且峰面积重现性良好(顶空进样精密度RSD应达到10.0%以内)。


将溶剂残留混标溶液添加到市售小儿氨酚烷胺颗粒中,按照样品前处理方法制备,样品中加标浓度分别为0.5 μg,样品加标回收率为87.89 ~117.46%。

02 GCMS结合HS-20顶空进样器测定药品中19种溶剂残留

 

19种溶剂混标溶液总离子流色谱图

使用纯水配制溶剂残留混合标准系列溶液,每1mL含各种溶剂浓度分别为0.1、0.5、1.0、2.0、5.0µg,制作标准曲线,线性良好。根据0.1μg/mL标准溶液数据,计算方法检出限(3倍噪声计算)。各组分检出限均远低于通则限度1/1000以下,且峰面积重现性良好(顶空进样精密度RSD应达到10.0%以内)。


将溶剂残留混标溶液添加到市售小儿氨酚烷胺颗粒中,按照样品前处理方法制备,样品中加标浓度分别为0.5 μg,样品加标回收率为75 ~102%。

03 顶空-GC 法测定ICH Q3C(R8)征求稿中3种溶剂残留

 

3 种溶剂残留混标溶液的色谱图(1.0 µg)

使用去离子水配制溶剂残留混合标准系列,每1mL含各种溶剂浓度分别为 0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0 µg 的混标系列溶液。根据 0.1 µg 标液数据,以 3 倍信噪比(ASTM)计算检出限,各物质线性相关系数及检出限、重复性(顶空进样精密度RSD应达到10.0%以内)测试结果如下表:


检测甲磺酸倍他司汀原料药,按照样品前处理方法制备,样品中加标浓度分别为0.2 μg,0.2 μg 加标平均回收率在 88.4%~97.4% 之间。




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