默克化学2.0系列网络课程（四）学堂科普：3D生物打印“印”出生物医学研究新篇章

未来黑科技
医学界近年来出现一些让人啧啧称好的黑科技。从代替缝线的胶水到用基因疗法改造皮肤，新技术层出不穷。

从实验室到临床实验，这些黑科技的研发过程通常都历经了十多年，甚至数十年。作为材料专家，我们想在这里与大家分享未来将在医疗领域大放光彩的黑科技技术——3D生物打印。
打印人体器官？真的靠谱吗？
3D生物打印成的人体器官听起来可能带有点儿“科幻”的色彩，但近年来，3D打印技术屡见报道，关注生命科学的各位可能还看过不少类似新闻。然而，请注意：现在宣称实现了3D打印器官的，基本都在“瞎吹”——这些所谓的3D打印器官并不是“活”的，也就是说根本无法达到移植的需求。这就和现阶段利用3D技术打印出来的汉堡一样，并不会有人拿来吃。
几十年来，科学家们曾一度努力尝试在实验室里培育人造器官，其好处不言而喻：诱导病人的自体细胞进行分化，可以减少器官移植中的排斥反应。结构相对简单的器官，比如气管就是比较成功的例子。
但是，我们常常听到的“成功培育”，大多都有赚眼球之嫌。所谓的“成功从干细胞培养出肝脏”，甚至培育眼球，都只是徒有其表。不论使用何种培育方法，缺少血管始终是实验室培育人造器官移植以来面临的最大问题。

因此，种种“成功”案例并不意味着这些器官可以直接用于移植手术——器官中布满了错综复杂的血管，每个细胞距离最近的血管大概只有200微米的距离，没有这些输送供给的“管道”，器官怎么可能有生命呢？

3D生物打印技术让我们距离制造“活”的器官越来越近了——从几毫米直径的动脉血管到纳米级别的毛细血管，都可以借助3D打印进行培育。
哈佛大学的科学家们已经找到了利用3D生物打印技术得到血管的方法。




这些管道被包裹在一块类似果冻一样的水凝胶材质中，还有点像一块叶脉标本，是不是很漂亮？这块水凝胶就像是细胞基质，它的化学性质和物理性质非常类似于天然的细胞环境，也是构成“打印”环境的好材料。生物墨水构成“管道”，嵌在细胞基质中。最后，凝胶材质被“吸”走，只留下这些管道。这些细胞通过培养，能够在管道中被培养成血管。

最近, 以色利特拉维夫大学的科学家们凭借3D生物打印技术，成功利用从病人体内提取的细胞，培育出了第一个人造心脏。与以往不同，这个人造心脏是由人体细胞，血管，心室和心房组成，是一颗完整的心脏，具备了心脏正常工作所需的所有组成部分。虽然这只“心脏”只有兔子心脏大小，而且还不能跳动， 但它却是器官打印研究中一个非常重要的里程碑，具有极大的意义。这个科研小组下一步将研究如何“教”3D打印出的心脏正常工作，并逐步应用于动物试验。
 
以色列特拉维夫大学用人体细胞3D生物打印出的人工心脏。照片摄于2019年4月15日
图片来源：网络

揭秘“3D生物打印”
下面让我们来了解一下3D 生物打印究竟是什么样的一种“黑科技”。
3D生物成功利用了3D 打印的技术尽可能模仿自然组织特征的3D 细胞和构建如皮肤、血管、心脏等诸多组织/器官原型。这项黑科技有极大的潜力来解决医疗领域的难题。3D打印的生物模型不仅可作为体外病理模型，服务于药物筛选、病理研究、非动物实验化妆品测试， 也可以为医生们提供组织支架和组织贴片，用于组织的再生。最终，为实现未来“器官替换”奠定了重要基础。
3D 生物打印过程中，关键的一个环节是生物墨汁的制备。生物墨汁是高分子生物材料，ECM 成分，生长因子以及生物细胞混合的液体。生物墨汁将在后续的打印过程中用累积制造工艺来精确打造和自然组织相近的3D结构。而目前主要有三种平台技术已经用于生物打印中： Inkjet-based (喷绘)，Extrusion-based (挤制)， 以及Laser-based (镭射)。

 
Inkjet-based (喷绘)，Extrusion-based (挤制)， 以及Laser-based (镭射)等三种常用的3D 生物打印平台

默克近年来也在致力于研究用于3D打印新材料以及生物墨汁。于我们而言，3D打印材料在生命科学领域的发展大概分为三个阶段：传统材料，高级生物材料和真正的生物打印。
第一阶段，只能利用3D打印做一些结构，但它们的功能性也不强；
第二阶段，我们将有比较成熟的技术，利用3D打印做非细胞级别且具有一定功能的材料，比如各种骨和支架；
第三阶段，真正的生物打印让我们在细胞级别进行“打印”。
 当然，这里的打印不单指打印细胞，而是打印一个让细胞可以成长的骨架，给细胞提供营养，同时让细胞们按照骨架长成我们想要的样子。要到达这一目标，“生物墨水”的研发就显得至关重要。不妨关注默克的3D生物打印材料，了解更多生物墨水的发展进程。



为了让您更能理解3D生物打印，我们特别为您开设了课程“默克化学2.0系列讲座(四)：3D生物打印知多少？”。

默克致力于推动人类健康事业的发展，旗下Sigma-Aldrich?品牌立足为新药研发的不同阶段提供完善的解决方案，其中包括：
1.药物发现阶段Protac?、DEL技术，逆合成Synthia?软件，光催化及催化剂HTS平台搭建；
2.药物递送阶段：聚合物给药技术，微流控制备技术；
3.工艺开发阶段：大包装化合物定制服务等。
相关课程回顾请戳：
默克化学2.0系列讲座(一)：化药研发如何快速打开新类药空间？
链接：https://m.qlchat.com/wechat/page/topic-simple-video?topicId=2000010229185682
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链接：https://m.qlchat.com/wechat/page/topic-simple-video?topicId=2000011968321486


参考资料：
[1] https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/08977190412331279890
[2] https://www.technologyreview.com/s/525161/artificial-organs-may-finally-get-a-blood-supply/
[3] https://www.harvardmagazine.com/2017/01/building-toward-a-kidney
[4] https://cpb-us-e1.wpmucdn.com/sites.northwestern.edu/dist/1/376/files/2016/01/advancing-the-field-of-3D-biomaterial-printing-1ovgjlq.pdf
[5] https://www.sigmaaldrich.com/china-mainland/zh/materials-science/material-science-products.html?TablePage=119940135
[6]《用于构建高级结构的聚合物》，Material Matters，第六卷，第三期。
[7] Noor, N. et al. (2019) 3D printing of personalized thick and perfusable cardiac patches and hearts. Adv. Sci. 6, 1900344
https://www.usatoday.com/story/news/world/2019/04/15/3-d-heart-human-tissue-printed-world-first-israel-scientists/3472200002/