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基因治疗或可成为亨廷顿舞蹈症治疗的关键, mHTT蛋白成为HD最佳生物标志物

发布时间: 2020-04-30 05:32 来源:默克化工技术(上海)有限公司

  死亡之舞

  亨廷顿舞蹈症(Huntington’ s disease, HD),又名慢性进行性舞蹈症,是一种缓慢起病的遗传性神经退化疾病。

  亨廷顿舞蹈症表现为短暂不能控制的装鬼脸、点头、手指跳动。随病情加重,不随意运动恶化,出现舞蹈样不自主运动、吞咽困难等症状。亨廷顿舞蹈症通常在发病 15~20 年后死亡,对亨廷顿舞蹈病的治疗目前仅限于针对症状的治疗,没有方法可以预防发病或减缓进展,因此国内外医学界称之为“死亡之舞”。

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  图片来源:https://trypanophobia.wordpress.com/2012/10/30/darker-dancing/

  停止死亡之舞!

  亨廷顿舞蹈症由常染色体显性突变引起,在亨廷顿基因(HTT)的第一个外显子中存在CAG三核苷酸的异常重复扩增,大脑中不断聚集突变蛋白(mHTT),最终导致神经功能失调和退化。

  通过基因治疗,靶向抑制突变CAG重复序列,抑制mHTT表达,或可成为亨廷顿舞蹈症治疗的关键。

  “纳米级手术刀”扭转局面

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  2019年6月, Nature Medicine 发文报道,通过对转基因tgHD小鼠的研究发现,重组AAV将ZFP-TFs递送给原代神经元,可实现突变mHTT mRNA和mHTT蛋白降低98%以上,但对正常HTT表达没有影响。通过脑脊液中mHTT蛋白检测发现,mHTT蛋白呈现剂量依赖性减少,一次注射就可以使mHTT在相当长一段时间内稳定

  2020年2月,Nature Communications 在线发文,通过重组AAV将AAV-GFAP-Cre、AAV-DIO-NeuroD1和AAV-DIO-Dlx2混合注射在纹状体中,可将纹状体星形胶质细胞成功转化为神经元。

  近期,uniQure公司宣布其基于AAV5的候选基因疗法AMT-130用于治疗亨廷顿病已获得FDA研究性新药(IND)批准,允许开始其I/II期临床研究。

  不治之症或将在基因治疗手中,扭转局面。

  mHTT蛋白成为亨廷顿舞蹈症研究的最佳生物标志物之一

  对亨廷顿舞蹈症患者脑脊液中疾病相关蛋白进行定量分析,有助于监测疾病进展和评估治疗干预的效果。伴随着疾病的进展,患者脑脊液中的mHTT浓度增加;治疗后mHTT蛋白浓度呈剂量性下降。mHTT蛋白成为亨廷顿舞蹈症研究的最佳生物标志物之一。

  病程最早期mHTT蛋白在脑脊液中浓度非常低,通常低至fg/ml级别,常规Elisa等蛋白检测方法无法检出这些蛋白。治疗晚期检测中,同样也会出现这一问题。因此,在病程监控和治疗效果评价中,通过超高灵敏度的蛋白检测方法实现fg/ml低丰度表达蛋白的定量显得尤为重要。

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图:SMC™超敏技术对不同年龄tgHD小型猪脑脊液中mHTT蛋白进行检测,年龄与mHTT水平呈正相关(Molecular Therapy,2018)

  默克SMC™超敏检测实现mHTT蛋白飞克级定量

  默克SMC™ 单分子免疫检测平台,可实现10 μL脑脊液中mHTT蛋白fg/ml准确定量。针对mHTT-Q45(1-573)定制开发的SMC™试剂盒最低检测下限LOD可达0.043 pg/mL (数据来自默克R&D实验室),满足样本中mHTT基线的全部检出。

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图2:SMC™独特的检测洗脱步骤和专利的激光单分子计数技术,有效降低背景信号值,增强检测信号,实现飞克级蛋白定量

  经验分享:默克SMC™ mHTT超敏试剂盒开发经验分享

  试剂盒的开发往往需要不断的尝试与经验积累。如何开发属于自己的SMC™超敏试剂盒,提升自有抗体对的检测灵敏度 ?在开发SMC™超敏试剂盒的过程中,需要注意哪些事项 ? 默克CAST(customer assay R&D)团队主管Sarah将与您分享相关话题。Sarah拥有30多年的Bio-pharm研发经验和丰富的SMC™超敏试剂盒开发经验。

  Sarah将与大家分享如下话题:

   SMC™单分子免疫检测技术实现HTT痕量检测的原理

   如何达到mHTT 和总HTT蛋白的fg/ml级定量

   SMC™超高灵敏度试剂盒的开发与验证

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