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DSC技术帮助抗抑郁药物的研发和质量控制

发布时间: 2019-09-05 06:50 来源:梅特勒-托利多中国

      据世界卫生组织表明,全球有超过三亿多人患有抑郁症,抑郁症自杀行为是15-29岁人群死亡的第二大原因,药物治疗是中度以上抑郁症发作的主要治疗措施,盐酸文拉法辛是一种广泛销售的抗抑郁药。DSC的表征技术对于盐酸文拉法辛的研发与控制是必不可少的。

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  01盐酸文拉法辛

  盐酸文拉法辛具有几种不同的多晶型结构。盐酸文拉法辛的多晶型可以通过DSC测得的主熔融温度来分类:晶型1(210-212°C),晶型2(208-210°C),晶型3(203-204°C,熔体中的相)和晶型4(219-220°C,氢氧化物/醇化物)。当我们在真空条件下对这种活性药物组分进行热分析的时候,通过升华可以隔离出一种新的短暂存在的无定型的玻璃态(半固体)的相(晶型5)。

  02不同晶型的研究

  对市场上销售的药物晶型1和晶型2晶型进行DSC和TGA 分析,从Onset我们可以清晰地判断红色曲线是晶型1,黑色曲线是晶型2。220°C以后TGA曲线上有明显的失重,在DSC曲线上也有一个较宽的吸热峰,这种质量损失可以解释为熔融后分解或者蒸发。

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  图1 市售晶型1和晶型2的TGA和DSC曲线

  在晶型1和晶型2的DSC曲线上,210到220°C之间的两个吸热峰的存在产生了如下的问题:

  1) 是否第一个吸热效应是由于相转变,第二个是由于熔融,或者正好相反?

  2) 晶型2中的吸热-放热峰是熔融结晶现象吗?

  3) 哪种多晶型更稳定?他们之间可以互相转换生成一个新的不同的相吗?

  为了进行解释,可以做几次加热-冷却-加热的DSC曲线。

  A) 以2K/min的加热速率加热晶型1到212°C,这个温度刚刚超过比较大的吸热峰(图1中标记1),但是低于标记2的小峰。然后将样品在DSC炉体中以5K/min的冷却速率冷却到室温(图2)。再次以2K/min加热,曲线在212°C显示一个比较宽的吸热峰。这意味着这种固体还是晶型1,没有发生转变。冷却段195°C的放热行是由于晶型1熔体的固化/结晶。我们认为图1中210和212°C之间的峰是熔融而不是相转变。

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  图2 晶型1的加热-冷却-加热曲线(最高温度不同),不同的最高温度生成了不同最终产物

  B) 当以同样的方法重复实验只是结束温度为219°C时(这个温度刚刚超过第二个小峰的温度),晶型1的再加热DSC曲线差别很大。现在在110°C有一个宽的放热峰而且在200°C有一个吸热峰。放热峰是由于转变成的晶型3的结晶,此结晶在200°C熔融。这样当在218到219°C被加热和冷却的时候,晶型1发生了相转变,转变为晶型3。

  C) 以相同的方法程序,用2K/min的加热速率将晶型2加热到213°C的吸-放热峰处,然后以5K/min的冷却速率冷却到室温(图3)。冷却曲线是平的并没有显示结晶峰,这意味着晶型2的结晶(213°C的放热效应)是正确地。再次以2K/min的加热速率加热,DSC曲线在218到220°C之间显示一个窄的吸热峰,这个峰是晶型5的熔融,由升华获得的相。

  D) 将晶型2加热到220°C,这超过了第二个吸热峰的温度,然后冷却至室温再加热,出现了不同的峰。DSC冷却曲线在150°C显示结晶峰和类似晶型3的吸热效应。

  加热-冷却-加热曲线显示晶型1和晶型2首先熔融,然后在210到220°C之间相转变为不同的固体晶型(3和5)。

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  图3 晶型2的加热-冷却-加热曲线(最高温度不同),不同的最高温度生成了不同最终产物

  当盐酸文拉法辛在减压条件下下(0.2托,~160°C)升华/蒸发时,在冷指端会生成无定形的半固态的小滴(图4a)。这种玻璃态的物质立即被转移到一块玻璃片上,表现为类似液体的小滴(图4b)。暴露在25-30℃,相对湿度40-50%的环境下一天后,升华产物晶型5 转变成了晶型4的水合物(图4c)。

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  图4 盐酸文拉法辛160℃减压条件下升华

  升华的半固体材料的DSC曲线显示在95到100°C之间结晶(放热),然后在216到218°C之间熔融(吸热),最终在200到260°C之间会出现一个较宽的升华/蒸发的吸热峰(图5左)。100°C的放热峰是由于玻璃态物质的固化,217到218°C之间的吸热峰是熔融引起的。蒸发损失发生在220到260°C之间。图5右显示了两条由晶型5和晶型4获得的盐酸文拉法辛水合物的DSC曲线,晶型5是暴露在开放的空气中一天的样品(上);晶型4是从甲醇中结晶出的水合物(下), 80°C的吸热效应是由于溶剂/水的挥发。

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  图5 新生成的晶型4 和晶型5 的DSC曲线

  结论

  盐酸文拉法辛5种晶型之间可以相互转变(图6),晶型1和2在加热到219和220再升温都会形成晶型3,晶型1和2在甲醇中提纯结晶可以形成晶型4,晶型5在空气中吸水也可以形成晶型4,晶型1和2 升华都可以得到晶型5,晶型2加热到213可以生成晶型5,晶型5在氮气条件下干燥24小时就可以得到晶型1。

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  图6 盐酸文拉法辛的晶型1到晶型5的转变

  DSC技术在药物多晶型定性方面,简单快速,在药物研发和质控方面都是必不可少的表征技术。

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