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2021年，是中国CAR-T细胞商业化的元年。截止目前，全球已有六款CAR-T细胞疗法获批上市，包括五款CD19靶向和一款BCMA靶向。中国，于2021年的6月及9月，分别迎来了复星凯特的阿基仑赛注射液（axicabtagene ciloleucel，商品名：奕凯达）和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）获批上市，值得一提的是，瑞基奥仑赛注射液也是中国首款按1类生物制品获批的CAR-T产品，亦是全球第六款获批上市的CAR-T产品。中国的细胞治疗产品已逐步并有序迈入商业化进程。

CAR-T疗法

是利用病人自身细胞，通过提取血液里的免疫T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，令其能识别肿瘤细胞表面的抗原，在体外扩增后把这些细胞输回到病人体内，从而达到识别、杀死癌细胞的治疗效果的。CAR-T作为“活细胞”的药物，不同于典型的小分子或生物治疗，因为它利用的是每个病人自己的细胞，这类疗法极为个性化。

CAR-T产品

为非终端灭菌的无菌产品，加上其个性化的生产工艺，对于每份产品的生产过程都要求严格的防混淆、防差错、防污染。《药品生产质量管理规范》附录：细胞治疗产品（征求意见稿）中，环境两字，提到5次，无菌两字，提到8次，污染两字，更是提到16次；针对这样类型的产品，其整个生产及培养流程的工艺及无菌保证，特别是洁净环境的控制、一次性系统的使用、对生产及培养设备的选择等有着严格的合规要求。

一 .针对CAR-T产品的生产过程

在CAR-T的生产过程中，作为最重要的防护设备，生物安全柜肩负着“污染防护者”的使命，既保护生产人员免受产品本身可能带来的对人体的影响，又防护产品受外部环境的颗粒及微生物污染。另外CAR-T产品可能会遇到各类供体，供体材料的接收也需要评估其微生物的生物安全等级和传染性疾病的等级并采取相应的防控措施。

在GMP附录细胞治疗产品第六条中提到：【生物安全】企业应当建立生物安全管理制度和记录，具有保证生物安全的设施、设备，预防和控制产品生产过程中的生物安全风险，防止引入或传播病原体。

针对生物安全柜的选择及控制，建议关注：

1

设备应有稳定的气流控制系统，气流变化预示着洁净环境的变化，设备建议设有设置速度范围上下限或速度变化达到一定范围的预警功能，提示操作者可能因洁净环境影响引发的污染事件。

2

生物安全柜本身的取风及排风不得影响外部生产环境洁净等级要求（应注意设备开启时的气流流型）

3

生物安全柜的操作面设计应注意尽量无清洁死角，避免液体等流入导致无法清洁，有污染隐患。

4

设备材质应满足清洁及消毒熏蒸需求，耐受消毒剂及灭菌剂。

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另外，在生物制品的生产过程中，一次性系统扮演的角色比重越来越大，其中一次性系统和设备的结合使用，也让生产过程变得更加简便，操作更加灵活，并显著降低清洗方面的成本投入，更避免产生交叉污染。

在GMP附录细胞治疗产品的第三十三条中提到：【一次性耗材】直接接触细胞治疗产品的无菌耗材应当尽可能使用一次性材料。

因 CAR-T 细胞产品的有效成份为活细胞，其产品为无菌制剂但不能采用终端灭菌工艺及除菌过滤工艺，在细胞培养、收获及制剂阶段的换液以及离心洗涤过程，需有效避免分离过程中产生的污染，减小操作过程给细胞带来的损害，提高操作效率，实现高效的细胞收获。其中一次性无菌封闭系统和离心机的结合，可有效的降低分离细胞培养物时的交叉污染风险，切实提高分离细胞培养物的安全性并提升生产效率。

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二 .针对CAR-T产品的培养过程

GMP细胞治疗相关附录第四条提到：【防止污染和交叉污染】鉴于供体材料的可变性及可能含有传染性疾病的病原体，且培养过程易导致污染，细胞治疗产品的生产全过程应当尤其关注防止微生物污染；第十五条提到：【生产操作环境的洁净度级别】细胞治疗产品、病毒载体、质粒的生产操作环境的洁净度级别中产品在培养箱中的培养必须在C级洁净环境中进行。

目前，细胞治疗车间基本设计为B＋A，根据工艺流要求，培养箱置于产品生产环境中，因此对培养箱的内环境的洁净要求及恒温设备因控温需求而释放的制冷排风的颗粒，均应有相关控制措施。

关注点如下：

1

培养箱内环境：产品培养存放时所需的外部洁净环境、开闭培养箱门时将连通生产环境及培养环境。

2

培养箱外环境：恒温设备散热释放的排风颗粒对生产洁净环境的影响。

因此，培养过程最重要的培养设备应至少满足以下三点：

1

应确认其内环境满足生产环境洁净需求，建议等同于B级洁净环境，既保护产品培养过程，又不影响外部生产洁净环境。

2

设备自身的尘粒释放应满足外部生产环境洁净需求。

3

设备材质应满足清洁及消毒熏蒸需求，耐受消毒剂及灭菌剂。

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三 .针对CAR-T产品的数据管控及追溯系统

在GMP附录细胞治疗产品的第二章提到：【溯源】自体细胞治疗产品如发生混淆，对使用者将产生严重后果，确保产品从供体到受者全过程正确标识且可追溯尤其重要。对于如此个性化的生物制品，该附录更使用一个章节的内容阐述产品追溯要求，其中更提到：该系统宜采用经验证的计算机化系统，应当可以实现对产品的双向追溯，包括从供体材料接收、运输、生产、检验和放行，直至成品运输和使用的全过程。

在CAR-T产品的生产过程的设备，其数据管控，应满足GMP及FDA 21 CFR part 11对数据管理的要求，设备可满足连接外部数据采集系统、进行审计追踪、三级密码权限管理等系统安全管控及追溯要求，符合生产设备的合规需求。

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CAR-T产品，从创新研发到技术转移，从产业放大到商业表现，面对日益激烈的全球技术挑战，更为紧迫的国内商业产量需求，如何向产业化顺利迈进，生产过程，一定离不开过硬的硬件配套和软件加持。

赛默飞持续创新，在细胞分离，扩增培养，质量控制，冷链储存等各个产业化工艺流程中不断突破，提供产业化过程中洁净、封闭、合规化等解决方案，助力实现细胞拯救生命愿景。

展望

期待在不久的将来，国内企业自主开发的第一款BCMA靶向CAR-T细胞疗法能尽快上市，更多的优质供应商携其优秀的硬软件产品，能在CAR-T产品创新研发直到商业化生产进程中扮演好合规引导，提速增效的先锋角色。（撰稿人：药谷子）

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