山口清次谈新生儿遗传代谢缺陷的质谱筛查

　　近年来，质谱方法越来越多地应用在新生儿遗传代谢缺陷的检测中，为新生儿遗传代谢缺陷早期诊断和预防代谢病恶化带来了福音。就新生儿遗传代谢缺陷检测的现状和质谱方法在其中发挥的重要作用，我们采访了日本质谱筛查学会执行董事、先天性代谢缺陷专家、岛根大学医学院儿科山口清次教授。

　　岛根大学医学院儿科山口清次教授

　　“最近来自亚洲国家的诊断和检测疾病的需求电话越来越多。去年，我们接到来自中国、印度、越南、泰国和印尼的需求超过800个。在亚洲，伴随着经济的发展，儿童遗传性代谢缺陷疾病不断增加。”岛根大学医学系如是说。

　　山口教授介绍说：“先天性代谢缺陷是一种遗传病，是由于一种与新陈代谢相关的酶未能在婴儿出生时正常发挥作用，致使有害的中间代谢物在体内聚积所致。累积的物质取决于有缺陷的酶的种类，并且会导致各种疾病。许多疾病由于感染或其他原因引起，它们将导致婴儿的突然死亡、严重的脑部疾病或延缓他们的生长。”

　　山口教授主要研究代谢异常，包括有机酸(氨基酸代谢的中间产物)和脂肪酸(脂肪代谢的产物)。山口教授之前发现了可导致急性酮中毒的β-酮硫酶缺陷的原因。他的成果还包括是第一个鉴定VLCAD (超长链酰基辅酶A脱氢酶very-long-chain cyl-CoAdehydrogenase)缺陷的人，VLCAD缺陷被证明会损坏骨骼和心肌。遗传代谢缺陷的诊断需要检测身体内异常累积的物质。质谱是一种具备上述能力的分析仪器，它能够分离和鉴别尿液及血液中的微量小分子量组分。山口教授于1980年率先开发出了应用质谱技术诊断此类代谢缺陷。之后，山口教授收到的检测请求不断增加，采集在滤纸上的血液及尿液标本从国内，甚至国外源源不断的寄来。

　　山口教授在谈到先天性代谢缺陷的早期检测时说：“在患有遗传性代谢缺陷的患儿中，一些病症可以根据其特征通过服用特殊的含治疗剂的牛奶、药物或改变生活方式来预防。换句话说，早期检测(或症状前诊断)能够有效的预防一些严重的健康问题，如严重的发展性异常、猝死。因此，微量代谢物检测技术非常重要。”

　　针对先天性代谢缺陷的早期检测，山口教授介绍说：“目前，世界上许多国家都认识到了早期检测的重要性，如欧洲许多发达国家及美国等。代谢物检测是新生儿筛查的流程之一，即在新生儿出生后立即采集少量血液进行检测。液相色谱质谱联用仪(串联质谱)最近由于其开创性的筛查与检测技术而广受关注。这种串联质谱可以有选择性的、灵敏的从一个受污染的样品中分析出目标物质。LCMS-8030是岛津公司的一个产品型号。单独使用它可以筛选很多疾病，如氨基酸代谢紊乱、有机酸代谢紊乱或脂肪酸代谢紊乱。过去，分析一个单独的样品至少需要2分钟或更长时间，但LCMS-8030分析一个单独样品只需要一分半钟，并且检测精度水平极高、只需要直径为3毫米的血样即可。” 谈话中涉及到岛津质谱仪时，山口教授做了高度评价：“LCMS-8030是与它同级别的分析仪器中检测灵敏度最高的一个。它不会漏检且假阳性率很低，就病人和他们的家人来说是值得庆幸的，因为这避免了他们的过度担心。”

　　在日本，日本厚生省的一个由山口教授领导的研究小组正在致力于串联质谱筛查的研究。从2012年到2013年，政府已决定使用串联质谱对所有新生儿免费进行16种先天性代谢缺陷的筛查。“许多人将进行检测，所以筛查必须是简单易行、精度高且物有所值的。为了使公众接受，政府需要通过对比检测与不检测的卫生保健投入来宣传质谱筛查的重要性。” 山口教授说。

　　山口教授对质谱筛查的普及状况做了介绍：“自2000年左右，经济有了长足发展的亚洲国家显著增加。由于社会财富有了一定的积累，于是开始关注减少因传染病而造成的儿童死亡，精心抚养每一个孩子，预防遗传疾病。因此，使用串联质谱进行新生儿筛查或将在不久的将来在亚洲普及。这种筛查已经在台湾、韩国、上海、杭州、香港和新加坡等地区展开了。由于发病率存在民族及地区差异，所以对于疾病的筛查并无固定的标准。尽管如此，建立一个系统也是非常重要的，利用这个系统我们能够彻底检验和诊断那些筛查成阳性的儿童并为他们治疗。为此，医生必须之前确定被筛查疾病的起因、最后确诊他们的方法、症状的变化及治疗方法等方面。”。

　　岛津的气相色谱质谱联用仪GCMS-QP2010 Ultra可以帮助进行日常的医疗诊断，并可以在筛查后进行彻底的检验。这个仪器的优点是配备有岛津参与开发的诊断辅助软件。即使操作者没有代谢专业知识或不懂仪器的工作原理，仪器都可在很短的时间内(大约1分钟)通过GC/MS分析自动提供详尽的数据。GCMS-QP2010 Ultra能够对超过300种生物代谢分子进行分析并预测潜在的病原体及疾病。利用岛津的技术，该仪器已经被用于辅助临床实践。

　　岛根大学医学院的岛津LCMS-8030(上图) & GCMS-QP2010 Ultra(下图)

　　作为一名儿科医生，山口教授这样描述质谱筛查的重要性：“质谱筛查或可以鉴别儿童的罕见疾病。然而这些患病的儿童都有家人。如果通过质谱的代谢病筛查可以帮助100个儿童，那么也可以帮助与这些儿童共同生活的500个家人。如果将范围稍稍扩大，那么筛查至少可以帮助2000个人。”

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